Ertugliflozin API

Inhibarea selectivă ultra-ridicată a transportatorilor SGLT2 renali

Selectivitate țintă: Ertugliflozin prezintă o selectivitate de peste 2.000 de -ori pentru SGLT2 față de SGLT1 (exprimat în principal în intestinul subțire și miocard), asigurând inhibarea precisă a reabsorbției renale a glucozei, eliminând în același timp efectele adverse gastrointestinale care nu sunt vizate.

Mecanism de acțiune: se leagă competitiv de transportorul SGLT2 în segmentul S1 al tubilor proximali renali, blocând 30%-50% din glucoza filtrată și însoțind reabsorbția de sodiu, scăzând glucoza plasmatică și inducând diureza natriuretică.

Restaurarea feedback-ului tubuloglomerular și reducerea presiunii intraglomerulare

Livrarea crescută a sodiului către macula densă activează feedback-ul tubuloglomerular, declanșând constricția arteriolară aferentă pentru a ameliora hiperfiltrarea intraglomerulară, hiperperfuzia și leziunile de stres fizic.

Comutarea substratului metabolic și protecție mitocondrială

Induce o stare metabolică rapidă-cum ar fi, promovând lipoliza și cetogeneza hepatică (de exemplu, -hidroxibutirat). Cardiomiocitele și celulele renale utilizează corpii cetonici ca combustibil energetic eficient, crescând generarea de ATP și reducând consumul de oxigen.

O întrebare importantă de cercetare este modul în care expunerea sistemică și excreția urinară de glucoză se pot mișca în direcții diferite. În studiul privind insuficiența renală-descris în eticheta produsului din SUA, expunerea plasmatică la ertugliflozin a crescut pe măsură ce funcția renală a scăzut, în timp ce excreția urinară de glucoză de 24-ore a scăzut cu o insuficiență renală mai mare. Prin urmare, o concentrație mai mare a medicamentului în plasmă nu indică neapărat un răspuns mai puternic de excreție a glucozei.

Studiile clinice și la animale trebuie să măsoare împreună funcția rinichilor, glicemia sau încărcătura filtrată de glucoză, concentrația plasmatică a medicamentului și excreția urinară de glucoză. Interpretarea activității farmacodinamice numai din concentrația plasmatică poate ascunde diferențele cauzate de modelul bolii.

Ertugliflozin este eliminat în principal prin O-glucuronidare mediată de UGT1A9 și UGT2B7, formând doi metaboliți glucuronizi. Metabolismul oxidativ mediat de CYP-este o cale mai mică. Ertugliflozin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei P{{{-gp) și al BCRP. Aceste proprietăți îl fac util pentru studiile de glucuronidare, identificarea metaboliților și transportul membranar.

Studiile de interacțiune ar trebui să distingă inhibarea enzimatică, inducerea enzimatică și starea substratului transportor. A fi un substrat transportor nu stabilește, în sine, o interacțiune semnificativă clinic cu fiecare inhibitor al acelui transportor.

VERTIS CV a evaluat ertugliflozinul la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 și au stabilit boala cardiovasculară aterosclerotică. Rezultatul său cardiovascular compozit primar a îndeplinit criteriul pentru non-inferioritate față de placebo; rezultatul nu trebuie descris ca dovada de superioritate pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare majore. Analizele au raportat un risc mai scăzut de prima spitalizare pentru insuficiență cardiacă, în timp ce rezultatele exploratorii la rinichi au oferit temei pentru investigații suplimentare. Starea și interpretarea statistică a fiecărui efect trebuie menționate separat.

Cercetarea privind siguranța ar trebui să abordeze riscurile legate de inhibarea SGLT2. Etichetarea actuală din SUA avertizează despre cetoacidoză, depleție de volum, infecții ale tractului urinar, infecții micotice genitale, fasciita necrozantă a perineului și amputația-membrelor inferioare. Hipoglicemia necesită, de asemenea, atenție atunci când ertugliflozin este utilizat cu insulină sau secretagogi de insulină. Cetoacidoza poate să apară fără gradul de hiperglicemie așteptat în mod obișnuit, așa că doar o glicemie nu o poate exclude.

Studiile API și pe animale ar trebui să coreleze doza administrată cu expunerea sistemică măsurată, funcția rinichilor, starea fluidelor și obiectivele legate de cetonă-. O concentrație care pare sigură într-un model de celule selectat nu poate înlocui toxicologia cu doze repetate-sau o evaluare a riscului uman.

Diabet de tip 2 și tulburări ale metabolismului lipidic-glucozei

Utilizat pe scară largă pentru a evalua restabilirea funcției celulelor -pancreatice în condiții de glucotoxicitate, îmbunătățirea sensibilității la insulină și reglarea gluconeogenezei hepatice.

Protecție cardiovasculară și remodelare miocardică

Utilizat în modelele de ischemie/reperfuzie miocardică, hipertrofie cardiacă și insuficiență cardiacă pentru a investiga eficacitatea acesteia în atenuarea fibrozei miocardice, îmbunătățirea funcției endoteliale și inhibarea proliferării celulelor musculare netede vasculare.

Nefropatie diabetică și fibroză renală (CKD)

Aplicat pentru a evalua reducerea raportului albumin-la-creatinină urinară (UACR), suprimarea tranziției-mezenchimale epiteliale tubulare renale (EMT) și reglarea în jos a căii de semnalizare TGF{- 1/Smad.