Emtricitabine API

Inhibarea competitivă și terminarea lanțului ADN

Competiția de substrat: FTC-TP imită îndeaproape substratul natural deoxicitidin trifosfat (dCTP) și se leagă competitiv la locul activ al transcriptazei inverse (RT) HIV-1 sau al ADN polimerazei VHB.

Blocarea alungirii (terminarea lanțului): Datorită absenței unei grupări 3'-hidroxil (-OH) pe inelul oxatiolan al FTC, odată ce FTC-TP este încorporat în ADN-ul viral monocatenar în creștere, acesta previne formarea ulterioară a 3'-5' a legăturii fizice a ADN-ului viral, care duce la determinarea imediată a ADN-ului fosfodină. sinteza.

Durată prelungită de înjumătățire-intracelulară și toxicitate mitocondrială minimă

Indicele de selectivitate ridicat: în comparație cu NRTI-urile de prima{0}}generație (cum ar fi AZT și ddI), FTC-TP prezintă o afinitate extrem de scăzută pentru polimerazele ADN celulare umane și (în special prezintă o inhibare neglijabilă împotriva Pol, care este responsabilă pentru replicarea ADN-ului mitocondrial). În consecință, prezintă o toxicitate mitocondrială minimă.

Durată de înjumătățire-intracelulară extinsă: FTC-TP posedă o perioadă de înjumătățire-intracelulară extinsă de peste 39 de ore în limfocitele umane, oferind o bază puternică de farmacologie moleculară pentru administrarea o dată-zilnic (QD) și protecție durabilă în profilaxia pre{-expunere (PrEP).

După ce intră într-o celulă, emtricitabina (FTC) este fosforilată de enzimele gazdă în forma sa activă, emtricitabină 5'-trifosfat. Acest metabolit concurează cu substratul natural deoxicitidin trifosfat pentru revers transcriptaza HIV-1. Odată încorporat în ADN-ul viral, previne extinderea ulterioară a lanțului. Prin urmare, cercetarea ia în considerare atât expunerea la compusul de bază, cât și formarea metabolitului său intracelular activ.

Emtricitabina are, de asemenea, activitate împotriva virusului hepatitei B (VHB), dar nu este aprobată ca tratament independent-pentru hepatita cronică B. La persoanele cu co-infecție HIV/VHB, întreruperea unui regim care conține emtricitabină-poate fi urmată de o agravare acută a hepatitei B.

Substituțiile M184V și M184I în revers transcriptaza HIV-1 sunt esențiale pentru cercetarea rezistenței la emtricitabină. Ele sunt, de asemenea, relevante pentru rezistența încrucișată cu lamivudina, un analog nucleozidic strâns înrudit. Activitatea unui regim care conține emtricitabină împotriva HIV rezistent nu poate fi dedusă numai din API; interpretarea necesită genotipul viral, susceptibilitatea fenotipică atunci când este disponibilă și activitatea celorlalte medicamente din regim. Aceste caracteristici fac emtricitabina utilă pentru studierea presiunii de selecție antivirale și a strategiilor de combinare.

Emtricitabina produce expunere sistemică după administrarea orală, are legare scăzută de proteinele plasmatice și este eliminată în principal prin rinichi. Funcția renală redusă își modifică farmacocinetica și trebuie luată în considerare în timpul-produsului final. Acest lucru este deosebit de important pentru combinațiile cu doze fixe-: componentele lor pot avea cerințe diferite pentru utilizare în insuficiența renală, astfel încât ajustările aplicabile unui produs cu un singur-emtricitabină nu pot fi aplicate automat unui produs combinat.

Profilul de siguranță al emtricitabinei trebuie interpretat în contextul produsului finit și al regimului antiretroviral complet. O exacerbare acută a hepatitei B după întreruperea tratamentului este o preocupare deosebită pentru persoanele cu co-infecție HIV/VHB. În schimb, riscurile asociate cu o altă componentă a unui produs combinat nu ar trebui să fie atribuite automat emtricitabinei în sine. Cercetarea API ar trebui să distingă proprietățile compusului individual de interacțiunile din cadrul unei formulări și rezultatele observate în utilizarea clinică.